“AI+新藥研發(fā)研討會(huì)：從靶點(diǎn)到交易”近日在深圳舉行。來(lái)自科研機(jī)構(gòu)、創(chuàng)新藥企業(yè)及產(chǎn)業(yè)服務(wù)平臺(tái)的代表，圍繞AI如何跨越靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、分子設(shè)計(jì)和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化之間的鴻溝展開討論。

大分子藥物研發(fā)是其中較具挑戰(zhàn)的環(huán)節(jié)。面對(duì)GPCR等膜蛋白、多特異性藥物和條件激活型分子，研發(fā)人員不僅要解決靶點(diǎn)結(jié)合問題，還需兼顧選擇性、表達(dá)量、穩(wěn)定性和聚集傾向。傳統(tǒng)方法較為依賴大規(guī)模篩選和多輪實(shí)驗(yàn)，周期長(zhǎng)、試錯(cuò)成本高。

分子之心創(chuàng)始人許錦波在演講中表示，AI帶來(lái)的變化不只是提高結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)速度，更是推動(dòng)生物藥研發(fā)從“大規(guī)模篩選”轉(zhuǎn)向“可編程設(shè)計(jì)”：先定義靶點(diǎn)、表位、分子形式和性能要求，再由AI生成候選，并通過濕實(shí)驗(yàn)反饋持續(xù)迭代。

(資料圖)

AI“創(chuàng)造”納米抗體和環(huán)肽

從頭設(shè)計(jì)是AI蛋白質(zhì)技術(shù)的重要應(yīng)用方向。與基于已有抗體進(jìn)行突變優(yōu)化不同，從頭設(shè)計(jì)需要根據(jù)靶點(diǎn)生成新的氨基酸序列，并通過實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)其折疊、結(jié)合和表達(dá)等性質(zhì)。

目前，分子之心已在納米抗體、環(huán)肽等具有產(chǎn)業(yè)價(jià)值且設(shè)計(jì)難度較高的分子模態(tài)上獲得階段性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，覆蓋TNFα、PD-L1、MDM2等十幾個(gè)不同類型的靶點(diǎn)，初步顯示出在不同靶點(diǎn)和分子模態(tài)中的應(yīng)用潛力。

TNFα是自身免疫疾病領(lǐng)域的成熟靶點(diǎn)，已有多款藥物上市，但市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)充分，對(duì)新分子的親和力和開發(fā)性能提出了較高要求。據(jù)分子之心披露，按其結(jié)合實(shí)驗(yàn)判定標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)TNFα設(shè)計(jì)并測(cè)試的14個(gè)納米抗體中，有7個(gè)顯示結(jié)合活性，最優(yōu)候選分子的結(jié)合親和力達(dá)到51皮摩爾；針對(duì)PD-L1設(shè)計(jì)的30個(gè)候選納米抗體中，有26個(gè)獲得實(shí)驗(yàn)命中。

環(huán)肽具有相對(duì)緊湊的分子尺寸，但其環(huán)狀構(gòu)象、序列和功能之間關(guān)系復(fù)雜，設(shè)計(jì)難度較高。據(jù)現(xiàn)場(chǎng)公布的階段性數(shù)據(jù)，在MDM2項(xiàng)目中，21個(gè)AI設(shè)計(jì)候選環(huán)肽中有16個(gè)顯示可檢測(cè)結(jié)合，最佳KD為13.7微摩爾；在PD-L1項(xiàng)目中，19個(gè)候選中有6個(gè)顯示結(jié)合信號(hào)。雖然相關(guān)結(jié)果仍需進(jìn)一步功能和成藥性驗(yàn)證，但說(shuō)明該方法能夠跨越VHH與環(huán)肽這兩類不同的分子模態(tài)，直接生成可進(jìn)入實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的候選序列。

AI設(shè)計(jì)從“能結(jié)合”走向“更可開發(fā)”

獲得結(jié)合活性并不意味著候選分子能夠繼續(xù)開發(fā)。表達(dá)量低、純度不足或容易聚集，都可能讓一個(gè)有活性的分子止步于早期研究。AI設(shè)計(jì)的一項(xiàng)潛在價(jià)值，是將這些問題前移到候選分子的生成和篩選階段。

分子之心在活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)展示的多靶點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，在10毫升規(guī)模的CHO細(xì)胞表達(dá)實(shí)驗(yàn)中，多批AI從頭設(shè)計(jì)的VHH-Fc候選達(dá)到數(shù)百毫克/升，部分超過1克/升，并表現(xiàn)出較高的單體比例。以較具挑戰(zhàn)的GPCR靶點(diǎn)CCR7為例，從頭設(shè)計(jì)VHH的瞬時(shí)表達(dá)量均超過0.5克/升，純度達(dá)到90%至99%，其中多個(gè)分子被驗(yàn)證為特異性結(jié)合分子。這意味著，相關(guān)設(shè)計(jì)開始在靶點(diǎn)結(jié)合之外，同步考慮分子能否被穩(wěn)定制備和進(jìn)一步研究。

相關(guān)能力也可用于處理已有項(xiàng)目的開發(fā)瓶頸。在一個(gè)受低表達(dá)和聚集問題制約的融合蛋白項(xiàng)目中，AI通過重新設(shè)計(jì)蛋白骨架，使候選分子的表達(dá)量提高約200倍，單體比例達(dá)到約90%，改善了該分子的表達(dá)和聚集問題，為后續(xù)開發(fā)評(píng)估提供了基礎(chǔ)。

從候選生成到可開發(fā)性優(yōu)化，上述任務(wù)并非由單一模型完成，而是依賴多類預(yù)測(cè)、生成和評(píng)估能力的協(xié)同。

MoleculeOS：“操作系統(tǒng)”連接模型與研發(fā)流程

支撐這些應(yīng)用的是分子之心自主研發(fā)的AI原生生物經(jīng)濟(jì)操作系統(tǒng)MoleculeOS（簡(jiǎn)稱MOS，https://mos.moleculemind.com/）。據(jù)分子之心介紹，MOS并非簡(jiǎn)單組合通用開源模型，而是建立在其自研蛋白質(zhì)基礎(chǔ)模型、結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和分子設(shè)計(jì)技術(shù)之上，形成從任務(wù)定義、候選生成、多維評(píng)估到實(shí)驗(yàn)反饋的閉環(huán)。

平臺(tái)將相關(guān)能力組織為面向?qū)嶋H研發(fā)場(chǎng)景的工作流，圍繞項(xiàng)目目標(biāo)調(diào)度模型和科學(xué)計(jì)算工具，并記錄候選篩選、模型判斷和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證過程，以提高研發(fā)過程的可追蹤性和復(fù)用性。

MOS的重要技術(shù)底座之一，是分子之心自主研發(fā)的多模態(tài)蛋白質(zhì)基礎(chǔ)模型NewOrigin（達(dá)爾文）。據(jù)分子之心介紹，NewOrigin面向蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)任務(wù)構(gòu)建，通過多模態(tài)生成、多層次數(shù)據(jù)和多指標(biāo)評(píng)估，用于新蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)的生成、評(píng)估與優(yōu)化。

這一路線的產(chǎn)業(yè)價(jià)值不只取決于模型規(guī)模和算法指標(biāo)，更取決于能否針對(duì)真實(shí)需求提出少量、高質(zhì)量候選，通過濕實(shí)驗(yàn)接受檢驗(yàn)，并在反饋中持續(xù)迭代。

AI變革生物藥立項(xiàng)的評(píng)估方式

當(dāng)AI能夠用較少候選驗(yàn)證結(jié)合、表達(dá)和穩(wěn)定性等關(guān)鍵假設(shè)時(shí)，它對(duì)研發(fā)的影響也會(huì)前移到項(xiàng)目立項(xiàng)階段。過去，企業(yè)往往優(yōu)先選擇技術(shù)路徑成熟、有先例可循且實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控的項(xiàng)目。隨著設(shè)計(jì)能力進(jìn)入實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段，一些因靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、分子形式困難或開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高而暫未推進(jìn)的課題，有機(jī)會(huì)被重新評(píng)估。

許錦波認(rèn)為，隨著AI技術(shù)的應(yīng)用，立項(xiàng)的核心問題也將由“能否篩選到一個(gè)活性分子”，轉(zhuǎn)向“能否定義一個(gè)可計(jì)算、可驗(yàn)證的設(shè)計(jì)空間”。親和力、選擇性、表達(dá)、穩(wěn)定性和作用機(jī)制等目標(biāo)，可以在項(xiàng)目開始時(shí)同步進(jìn)入設(shè)計(jì)。研發(fā)團(tuán)隊(duì)還可以先用數(shù)十個(gè)甚至更少的候選分子驗(yàn)證核心科學(xué)假設(shè)，再依據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)決定是否擴(kuò)大投入。

從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，到生成面向特定靶點(diǎn)和功能的候選分子，AI大分子設(shè)計(jì)的應(yīng)用范圍正在逐步擴(kuò)大。相關(guān)技術(shù)距離形成真正的新藥仍需經(jīng)過臨床前和臨床驗(yàn)證，但已為項(xiàng)目選擇、候選設(shè)計(jì)和早期實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供了新的技術(shù)引擎。

原標(biāo)題：《從“篩分子”到“設(shè)計(jì)分子”，分子之心推進(jìn)AI制藥實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證》